Enfermedad de Alzheimer:Teorías sobre la etiología.

MedCast
15 abr 2020
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Enfermedad de Alzheimer:

Teorías sobre la etiología.

Autor: Janiberky Rodríguez Rodríguez, Universidad Autónoma de Santo Domingo (UASD), 5to año de la carrera de medicina, Monitor de Anatomía Patológica.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer es la forma más frecuente de demencia, siendo la causa de 60- 75% de los casos de demencia. La prevalencia aumenta con la edad y la mayoría de los casos se diagnostican a partir de los 65 años.

La enfermedad de Alzheimer o demencia tipo Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por demencia clínica con un deterioro notable de la memoria y una anatomía patológica especifica con placas seniles y ovillos neurofibrilares. Con el tiempo, la enfermedad de Alzheimer produce alteraciones neuroquímicas y una atrofia cerebral notoria.

Etiología y mecanismos fisiopatológicos

Esta enfermedad presenta una etiología desconocida, variada, compleja e intrigante, donde se han mezclado los factores genéticos, mecanismos epigenéticos y factores exógenos ambientales, donde los mecanismos fisiopatológicos se desconocen en la actualidad y continúan siendo un área de estudio. Para su entendimiento se han postulado diferentes teorías que buscan explicar el mecanismo de producción:

Aspectos genéticos: las formas tempranas (antes de los 60 años) de la enfermedad de Alzheimer representan entre 1-6 % de los enfermos a nivel mundial; en el 60 % de estos casos existe historia familiar de la enfermedad y en un 13% sigue un patrón de herencia de tipo autosómico dominante. Este patrón de herencia ha sido asociado con la mutación de 3 genes:

· El gen de la presenilina 1(PSEN1) ubicado en el cromosoma 14;

· El gen de la presenilina 2 (PSEN2) ubicado en el cromosoma 1;

· El gen para la proteína precursora del péptido beta amiloide (APP) ubicado en el cromosoma 21.

Las presenilinas son componentes del complejo Gamma-Secretasas, la cual es una familia de proteínas transmembrana, proteasas, que permiten la proteólisis. PSEN2, por otro lado, en la enfermedad de alzheimer de presentación tardía se ha involucrado es el que codifica para la Apolipoproteina E (APOE), este gen se encuentra localizado en el cromosoma 19, y codifica para tres isoformas:

E2, E3 y E4; se ha observado que la expresión de la isoforma E4 aumenta el riesgo entre 1,1 - 5, 6 veces mayor respecto a la población general, mientras que un homocigoto de E4 tiene un riesgo entre 2,2 - 33, 1 veces.

Teoría de la cascada amiloide (Figura 1.):Este es un péptido de longitud variable (de 39-43 aminoácidos) y un tamaño de 4-6 kDa, constituyendo un producto natural del metabolismo de la proteína precursora del amiloide (PPA). Sin embargo, la PPA posee las características estructurales de las proteínas de membrana; un largo segmento extracelular amino terminal y un corto segmento intracelular carboxilo terminal. Esta, una vez sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso, la PPA pasa por el aparato de Golgi donde se glucosila y es empaquetada en vesículas de transporte, seguido atraviesa el citoplasma y, por último, se inserta en la membrana celular, allí es procesada mediante la acción de diversas proteasas, siguiendo 2 procesos que compiten por la misma parte de la proteína. La vía más común, una proteasa, conocida como µ-secretasa, corta la PPA de manera que libera un fragmento extracelular, soluble, de unos 695 aminoácidos. La parte que queda integrada en la membrana es procesada después mediante la acción de una segunda enzima, g-secretasa, que libera la parte carboxilo terminal de la proteína (posiblemente dentro de vesículas lisosomales) para su posterior degradación. Esta vía es conocida como vía no amiloidogénica, porque la acción de la µ-secretasa previene la formación del péptido ßA, con lo que se impide la formación de depósitos. Sin embargo, una parte de la PPA es procesada de manera diferente. Otra secretasa (La ß-secretasa) corta la PPA liberando un fragmento carboxilo terminal más largo, que tras ser procesado por la g-secretasa, libera el péptido ßA (Figura 2). Este péptido tiene una solubilidad limitada y forma autoagregados que constituyen las fibrillas insolubles que se encuentran en las placas seniles.

Figura 1. Hipótesis de la cascada del amiloide.

Figura 2. Vías posibles para el procesamiento normal y patológico de la ßA.

Proteína Tau: se encuentra en los ovillos de degeneración neurofibrilar, los cuales constituyen una de las características histológicas más importantes de la Enfermedad del Alzheimer (EA). Estos (Ovillos) se encuentran en el citoplasma neuronal y su número está directamente relacionado con la severidad de la demencia. A su vez dichos ovillos están constituidos por cúmulos de filamentos helicoidales emparejados, los cuales presentan características diferentes de los neurofilamentos y microtúbulos normales. Uno de sus constituyentes fundamentales es una forma anormalmente fosforilada de la proteína de los microtúbulos, denominada proteína Tau. Los ovillos de degeneración neurofibrilar suelen ser más abundantes en las áreas donde es más intensa la destrucción neuronal, es decir, el hipocampo y las zonas adyacentes del lóbulo temporal, estructuras estrechamente relacionadas en la función de la memoria.

Teoría colinérgica y glutamatérgica: las alteraciones histopatológicas se producen siguiendo un patrón característico, en el cual algunos grupos neuronales se ven afectados, estos cambios tienden a comenzar en el lóbulo temporal medial, a través de la corteza de asociación, desde allí se proyecta al núcleo basal de Meynert y la sustancia innominada, los cuales emiten eferencias a la corteza cerebral y la amígdala, siendo estas dos estructuras parte del sistema colinérgico. La neurotransmisión de este sistema está implicada en la memoria, aprendizaje y sueño.

A mediados de los años 70, se demostró déficit de las enzimas colina acetiltransferasa (chAT), la cual media la biosíntesis de acetilcolina, tomando como sustratos al acetato y la colina; y la colina acetilcolinesterasa, la cual en la hendidura sináptica rompe este neurotransmisor, dando como resultado colina y acetato. En los años 80 se describe una pérdida de neuronas colinérgicas en los núcleos basales, y ha sido demostrable en estudios más recientes donde ha detectado una disminución de las fibras colinérgicas reactivas del 55%, en comparación con el tejido normal. La recopilación de estos datos ha permitido formular la “Hipótesis colinérgica”, la cual postula la existencia de una relación entre la lesión de tipo degenerativo, la transmisión cerebral colinérgica y los síntomas precoces también conocidos como “la fase preclínica de la enfermedad de Alzheimer” Figura 3.

El glutamato es otro de los neurotransmisores implicados con la enfermedad de Alzheimer, el exceso de este produce una entrada masiva de calcio dentro de la neurona conduciendo a la muerte celular. Se han descubierto cambios degenerativos en el Locus cereleus, un núcleo subcortical del encéfalo, rico en la producción de noradrenalina. En el núcleo dorsal del rafe, un núcleo subcortical denso en neuronas productoras de serotonina, la implicación de estos neurotransmisores y la consiguiente falla en su neurotransmisión se destacan como epifenómenos subyacentes a la muerte celular.

Figura 3. Fases de la enfermedad de Alzheimer

Teoría de la neuroinflamación y respuesta inmune: la respuesta inflamatoria se consideraba un mero espectador en la fisopatogenia de la enfermedad de Alzheimer, se considera que esta tienen un papel más importante que las placas seniles y ovillos neurofibrilares. Un conjunto de células y mediadores se han relacionado con la respuesta neuroinflamatoria:

· Microglía: esta forma parte del sistema fagociticomononuclear y y la cual juega un papel importante para el sustento del tejido neuronal permitiendo a su vez la protección y remodelado de las sinapsis así como la plasticidad neuronal; Estas acciones están mediadas por un grupo de factores como el factor neurtrópico.

Figura 4. proteína beta amioloide en la microglia.

Cuando estas se activan por mecanismos patológicos se da a través de receptores como los patrones moleculares asociados a patógenos (DAMP/PAMP). En la enfermedad de Alzheimer, las microglías actúan a través de los receptores de barrido clase A A1, CD36, CD14, integrina alfa 6 beta 1, CD47 y receptores tipo Toll (TLR2, TLR4,TLR6 y TLR9), estos regulan un mecanismo de eliminación de las fibrillas del péptido beta amieloide (Aβ) por fagocitosis; estas fibrillas entran en la vía de degradación endosomal/ lisosomal; la producción de citocinas proinflamatorias y la activación del inflamasoma (por parte de la microglía) genera efectos beneficiosos y perjudiciales en el caso de la enfermedad de Alzheimer, ya que dependiendo de la etapa en que se produzca tiende a jugar diferentes roles; La explicación de esto se debe ya que en primer lugar, la microglía actúa eliminando el péptido beta amiloide (Aβ), pero debido al mecanismo de producción continua de este péptido y los circuitos de retroalimentación positiva entre la inflamación y el procesamiento de la proteína precursora del péptido beta amiloide (APP), evita el cese del proceso inflamatorio, lo cual conlleva a una exposición sostenida del péptido beta amiloide (Aβ) y mediadores de la inflamación, lo que se traduce como un deterioro funcional de las propias microglías en el área de la placa (Figura 4 y 5).

Por otro lado, en el envejecimiento del sistema nervioso central (SNC), se ha demostrado que la microglía muestra una mayor sensibilidad a los estímulos inflamatorios, fenómeno denominado “cebado”. Este puede ser causado por la senescencia microglial y puede representar un factor de tiempo para la enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad.

Figura 5. Impacto de la proteína beta amioloide en la microglia

· Astrocitos: estas células muestran su activación a través del fenómeno de astrogliosis reactiva, un proceso complejo con la cual se busca la neuroproteccion y recuperación del tejido neural lesionado. Los astrocitos reactivos se caracterizan por una mayor expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y signos de deterioro funcional. Se ha observado en modelos animales que en primeras etapas de la enfermedad hay una atrofia astroglial, la que aparece en zonas como la corteza entorrinal, y en etapas posteriores afecta al resto de astrocitos. Estos también se encargan de contribuir a la respuesta inflamatoria liberando citocinas y produciendo óxido nítrico, manteniendo así la respuesta inflamatoria.

Teoría sobre el estrés oxidativo: Los radicales libres en exceso peroxidan la membrana lipídica, oxidan proteínas del citoesqueleto, dañan el ARN y ADN nuclear y mitocondrial. En el cerebro, el intenso proceso metabólico y el descenso de los niveles de glutatión y catalasa condicionan al tejido neuronal al daño oxidativo. En los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, se han demostrado el desbalance de iones metálicos como el zinc y cobre, los cuales unidos a al péptido beta amiloide (Aβ) provocan neurotoxicidad al generar radicales libres. El aluminio merece especial mención, ya que se han encontrado niveles elevado de este en los pacientes con Alzheimer. Este metal en presencia de hierro provoca la oxidación de lípidos, proteínas, y estimula los fagocitos, los cuales generan especies reactivas de oxígeno. Aunque su papel sigue siendo un tema de debate.

El óxido nítrico constituye un producto de las microglias y los astrocitos, los cuales a su vez están estimulados por las citocinas circundantes, cuyos efectos estimulan la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), produciendo altos niveles de este, los cuales resultan tóxicos para las neuronas al reaccionar con el anión superóxido (O2), dando lugar a peroxinitrito (ONOO -), teniendo como efecto patológico la peroxinitración de proteínas cerebrales. A su vez la NADPH oxidasa que es altamente expresada en la microglía, se activa por los estímulos inflamatorios, cuyos resultados se ven en la producción de peróxido de hidrógeno, lo cual promueve aún más la activación mitocondrial y la formación de radicales libres.

Teoría de la disfunción mitocondrial: la mitocondria constituye uno de los compartimentos celulares más susceptible a sufrir daño oxidativo. En particular, el ADN mitocondrial (ADNmt), por su proximidad a la cadena de transporte de electrones, la carencia de histonas protectoras y de mecanismos eficientes de reparación constituye un blanco potencial para el impacto de las especies reactivas derivadas del oxígeno y el nitrógeno. Se han observado altos niveles de mutaciones en el ADNmt del lóbulo temporal de pacientes con enfermedad de Alzheimer, lo que a su vez mostró niveles elevados de daño oxidativo. La toxicidad del péptido amiloide involucra directamente a la mitocondria y su agregación incrementa los niveles intracelulares de Ca2+ y de NO en astrocitos. Un metabolismo energético defectuoso y anormalidades en la respiración mitocondrial constituyen características del tejido cerebral en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Estudios bioquímicos realizados post-morten en cerebros de estos pacientes han brindado evidencias de deficiencias en la actividad de enzimas del ciclo de Krebs: piruvato deshidrogenasa, a-cetoglutarato deshidrogenasa.

El defecto mitocondrial que mayormente se reporta en estos pacientes es la disfunción de la enzima citocromo c oxidasa (complejo IV) de la cadena respiratoria. La participación de otros complejos de la cadena de transporte de electrones en la patogenia de la EA es aún controversial. La inhibición de la respiración por deficiencias del complejo IV limita la síntesis de ATP e incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno y los niveles citosólicos de Ca2+, procesos que conducirán a la muerte neuronal por necrosis o apoptosis. Por otra parte, la disfunción mitocondrial y el déficit energético resultante impedirá el adecuado aclaramiento de los agregados de proteínas, así como el adecuado funcionamiento de los canales de iones y actividad de las bombas transportadoras, la neurotrasnsmisión y el transporte axonal y dendrítico en la EA.

En Conclusión, todas estas teorías buscan explicar la causa y los mecanismos fisiopatológicos de esta enfermedad, la cual parece asociarse a un fenotipo pro-inflamatorio, la disminución de la agregación proteica, del estrés oxidativo, el daño mitocondrial, la respuesta inflamatoria y la acumulación de metales pesados, como también el re-establecimiento de la neurotransmisión y bloquear la excitotoxicidad.

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