Índice HOMA-IR:como modelo matemático predice una enfermedad

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Por: Anabel Tejada Guzmán, Universidad Autónoma de Santo Domingo (UASD), Estudiante de 5to. año de la carrera de medicina, Monitora de la cátedra de Bioquímica.

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Introducción

En términos históricos la relación entre las matemáticas y la medicina no es reciente ya que el ser humano desde tiempos inmemoriales comenzó a notar los enlaces entre los fenómenos naturales, la salud y las matemáticas, dando paso a campos multidisciplinarios donde las matemáticas explican procesos o eventos asociados a la medicina. Los modelos matemáticos han sido de gran ayuda en el abordaje de las enfermedades infecciosas, de hecho, el primer modelo epidemiológico de carácter matemático apareció en 1760 y es debido a Daniel Bernoulli [1] quien estudiaba la propagación de la viruela, para ello utilizó un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias, más tarde en 1906 W. H Harmer propuso un modelo matemático discreto para estudiar la propagación del sarampión. En 1911 R. Ross desarrolla un modelo matemático basado en ecuaciones diferenciales para predecir el comportamiento de un brote infeccioso de malaria, llamando la atención de toda la comunidad científica, por aquello de la predicción efectiva, si se habla de modelos matemáticos aplicados a la medicina, se debe mencionar el modelo de Kermack-Mackendrick que es un modelo SIR, es decir, individuos susceptibles, individuos infectados e individuos recuperados ampliamente utilizado en el análisis de las enfermedades infecciosas . [1]

Sin embargo, en las últimas décadas las enfermedades infecciosas han dejado de ser el objetivo primordial de la aplicación de los modelos y han tomado relevancia las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT) que son las principales causas de la muerte prematura y de discapacidad en la mayoría de los países de las Américas, al representar 60%–70% de todas las defunciones en la región [2]. Se espera que estas cifras aumenten en los próximos decenios, como consecuencia del envejecimiento y exposición a los factores de riesgo. Hoy en día no se consideran como enfermedades propias del curso natural de la vida, puesto que son prevenibles. [2] Es por esto, que las estrategias de mitigación han estado en miras de intervenir esta realidad desde la prevención, como lo especifica la declaración de Alma Ata, 1978.

Dentro de ECNT, la diabetes mellitus (DM) ocupa un lugar especial, ya que 1 de cada 11 adultos tiene Diabetes mellitus, siendo la novena causa de muerte a nivel mundial. El 90% tiene diabetes mellitus tipo 2. (DM 2). Es un hecho que predisposición genética determina en parte la susceptibilidad individual a la DM2, sin embargo, una dieta poco saludable y un estilo de vida sedentario son importantes impulsores de la epidemia mundial actual. [3] Hoy se conoce que uno de los principales fenómenos patológicos del desarrollo de la DM2 es la insulinorresistencia, por lo que se propone el modelo de evaluación homeostático de insulinoresistencia (HOMA-IR, por sus siglas en inglés) como un predictor de la insulinorresistencia y función de las células beta pancreáticas, en pacientes susceptibles, grandes poblaciones a investigar o simplemente a pacientes que aún no están diagnosticados con diabetes mellitus, como un método para su diagnóstico.

El Homeostasis Model Assessment Insuline Resistance (HOMA-IR) o en español el modelo de evaluación homeostático de insulinorresistencia, es un modelo matemático desarrollado por el Dr. Matthews, RC Turner y colaboradores en 1985 en el laboratorio de investigación de Diabetes de Radcliffe, Oxford UK. Este modelo aporta una forma alternativa de cuantificar la resistencia a la insulina (IR) y la disfunción de la célula β en el ser humano, utilizando una muestra pequeña de sangre para analizar la concentración de glucosa e insulina, ambas determinaciones deben ser realizadas en ayuno de al menos 8 horas. Es un método simple, de bajo costo y poco invasivo lo que es una ventaja en la práctica clínica y en estudios poblacionales. Se le ha comparado y validado con el método del clamp y con la prueba de tolerancia a la insulina. [4]

El HOMA representa un modelo matemático estructural de las interacciones entre la glucosa y la insulina, el cual se ha usado para calcular las diferentes combinaciones de hiperglucemia versus insulina plasmática normal, baja o elevada.[4]

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Para poder entender de qué se trata este modelo y como fue concebido es importante analizar la fisiología de las concentraciones basales de glucosa y la secreción pancreática de insulina.

Los carbohidratos son, en sentido general la principal fuente de calorías de la dieta y los más consumidos son el almidón, lactosa y sacarosa, en su degradación por el sistema digestivo, intervienen enzimas digestivas que convierten a todos estos carbohidratos en sus monosacáridos constituyentes al hidrolizar los enlaces glucosídicos entre los azucares, dando paso a monosacáridos como glucosa, galactosa y fructosa. Estos monosacáridos se desplazan dentro de las células epiteliales absorbentes del intestino delgado por el transporte activo dependente de sodio, mediado por proteínas y la difusión facilitada, de allí son transportados a la sangre y circulan al hígado y tejidos periféricos donde son captados por transportadores facilitadores, pertenecientes a una gran familia de transportadores tejido-especifico de glucosa los GLUT´s. Existen órganos que, para permitir la entrada de glucosa a su interior, se hace necesaria la señalización celular mediada por la insulina, estos tejidos son denominados insulinodependientes, tal es el caso de musculo, hígado y tejido adiposo. [4,5]

Figura 1.1. Sinopsis de la digestión de los carbohidratos. Este proceso se da en primer lugar, con la degradación de los polisacáridos, seguida por la absorción de los monosacáridos y su posterior distribución en la circulación sanguínea.

Una vez hemos analizado la digestión de los carbohidratos y hemos comprendido los diferentes pasos que se dan hasta conseguir que la glucosa se encuentre en circulación sanguínea, es momento de analizar la liberación de insulina por las células beta pancreáticas.

Un incremento en la concentración de glucosa en plasma es el principal estímulo para la secreción de insulina, una hormona de origen proteico, sintetizada y secretada por las células beta del páncreas endocrino, su secreción, se da en diferentes fases, en primer lugar, hay una fase inicial rápida de secreción debida al vaciado de los gránulos de almacenamiento y una segunda fase más lenta debido a la secreción de hormona de nueva síntesis. Algunos aminoácidos como la arginina y leucina son también potentes estimuladores. Después de la ingesta, la insulina aumenta en sangre incluso antes de que haya elevación de glucemia lo que se conoce como mecanismo anticipatorio, este mecanismo se da, gracias a las acciones de las denominadas incretinas una serie de hormonas que se producen en el intestino delgado, las principales son polipéptido inhibidor gástrico y el péptido similar al glucagón tipo 1. [5]

Figura 1.2. Esquema sobre los mecanismos moleculares de la liberación de insulina por parte de las células beta, también se aprecia receptor de incretinas.

Aunque estos procesos están altamente regulados por el organismo, no dejan de ser vulnerables ante los fenómenos patológicos propios de diversas enfermedades, como en el caso de la Diabetes Mellitus 2. Una característica central de esta enfermedad es la resistencia a la insulina, condición en la que las células no responden de manera adecuada a la insulina. Esta deficiente señalización de la insulina es causada por distintas alteraciones, entre las que se incluyen mutaciones y/o modificaciones postraduccionales del receptor de insulina, número de receptores de insulina y de su actividad catalítica, el aumento en el estado de fosforilación en residuos de Ser/Thr del receptor de insulina y el aumento en la actividad de fosfatasas de residuos de Tyr que participan en la desfosforilación del receptor, la disminución de la actividad de las cinasas PI3K y Akt y defectos en la expresión y función del GLUT-4. Estas alteraciones reducen la incorporación de glucosa en el tejido muscular y adiposo y promueven alteraciones a nivel metabólico. [7]

Figura 1.3. Sinopsis de los principales acontecimientos en el desarrollo de la Insulinorresistencia.

Las concentraciones plasmáticas basales de glucosa e insulina están determinadas por su interacción en un circuito de retroalimentación. Entendiendo que, si se aumentan las concentraciones de glucosa en sangre, esto permitirá la secreción de insulina en la misma medida para permitir el mantenimiento de la euglucemia y que por lo tanto la secreción de insulina y su posterior acción depende del funcionamiento de las células beta, de la calidad de la insulina secretada y el funcionamiento de los receptores de insulina. [7] Es por esto por lo que se ha utilizado un modelo resuelto por computadora para predecir las concentraciones homeostáticas que surgen de diversos grados de deficiencia de células beta y resistencia a la insulina.

Ahora bien, ¿cómo se construyó este modelo matemático que por un lado predice la Insulinorresistencia y también el funcionamiento de las células beta?

Mathews y colaboradores, diseñaron una fórmula matemática en base a sistemas de ecuaciones no lineales, que estiman la resistencia a la insulina, y de manera indirecta la función de las células beta pancreáticas, simplemente a partir de mediciones basales de insulina y glucosa en plasma. La relación entre la retroalimentación entre el hígado y el páncreas fueron puestas en lenguaje matemático y traducido a lenguaje de programación, aunque hoy en día están reducidos a fórmulas matemáticas de muy simple aplicación. [8]

El HOMA en realidad es un modelo generado directamente por computadoras donde al analizar los diferentes elementos que intervienen en la homeostasis de la glucosa (y que a la vez influyen en la secreción de insulina) se genera un gráfico donde el eje de las Y está representado por la concentración de insulina plasmática en ayuno contra la concentración de glucosa en ayuno (representada en el eje de las X) que se esperarían obtener en los diferentes grados de deficiencia secretora de la célula beta y de insulinorresistencia. De esta manera se puede estimar, gracias a este gráfico, la IR y la función de la célula beta. [8]

Figura. 1.4. Extraída del trabajo original de Mathews et al. Se muestra una gráfica que relaciona la glucosa plasmática basal como variable independiente y la insulina plasmática basal como variable dependiente, ya que como se ha analizado antes, la secreción de insulina será en relación directa a los valores de glucemia, en la misma grafica se puede apreciar la relación entre la insulinoresistencia y la función de las células beta.

En el quehacer clínico se puede aplicar el índice HOMA-IR ya que todo el planteamiento lógico matemático se resume en las siguientes formulas:

• Fórmula para evaluar la resistencia a la insulina (HOMA-IR):

• Fórmula para evaluar la capacidad de funcionamiento de las células beta del páncreas (HOMA-BETA):

Ahora bien, si las determinaciones de glucemias se hacen en mg/dl es necesario convertirlo a mmol/L para que las fórmulas sean aplicables, para ello, se debe multiplicar la glucemia expresada en mg/dl x 0,0555. [8]

Interpretación de los resultados:

Luego de las determinaciones de glucemia e insulinemia en ayunas, y aplicadas las fórmulas se procede a la interpretación de los resultados:

Conclusión

El Índice HOMA-IR es un gran ejemplo de modelos matemáticos aplicados en medicina, que rompe de una vez por todas el tabú poco fundamentado de que la matemática y la medicina no se llevan. Representa una alternativa para predecir insulinorresistencia, su determinación es fácil, poco invasiva y no requiere un entrenamiento sofisticado en el área para su correcta aplicación, lo que hace de este método un recurso a tomar en cuenta en el estudio de sensibilidad a la insulina en grandes poblaciones, como cribado en pediatría endocrinológica para predicción de síndrome metabólico, como instrumento adecuado para el diagnóstico de Insulinoresistencia en pacientes con síndrome de ovario poliquístico, entre otras increíbles aplicaciones.

Bibliografía

1. Martín del Rey Á. Matemáticas y Medicina [Internet]. Diarium.usal.es. 2013 [cited 23 May 2020]. Available from: http://diarium.usal.es/delrey/files/2013/12/Matematicas-y-Medicina-presentacion.pdf

2. Prevención y control de las enfermedades no transmisibles [Internet]. Paho.org. 2017 [cited 23 May 2020]. Available from: https://www.paho.org/salud-en-las-americas-2017/?post_t_es=prevencion-y-control-de-las-enfermedades-no-transmisibles&lang=es.

3. Epidemiología de la diabetes mellitus tipo 2 y sus complicaciones - Artículos - IntraMed [Internet]. Intramed.net. 2018 [cited 23 May 2020]. Available from: https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=94710

4. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28(7):412‐419. doi:10.1007/BF00280883

5. Garmendia María Luisa, Lera Lydia, Sánchez Hugo, Uauy Ricardo, Albala Cecilia. Valores normativos de resistencia a la insulina mediante HOMA-IR en adultos mayores de Santiago de Chile. Rev. méd. Chile [Internet]. 2009 Nov [citado 2020 Mayo 23] ; 137( 11 ): 1409-1416. Disponible en: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872009001100001&lng=es. http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009001100001.

6. Turner RC, Rudenski AS, Matthews DR, Levy JC, O’Rahilly SP, Hosker JP. Application of structural model of glucose-insulin relations to assess beta-cell function and insulin sensitivity. Horm Metab Res Suppl 1990; 24: 66-71.

7. Mecanismos Moleculares de la Resistencia a la Insulina: Una Actualización [Internet]. Anmm.org.mx. 2017 [cited 23 May 2020]. Available from: https://www.anmm.org.mx/GMM/2017/n2/GMM_153_2017_2_214-228.pdf

8. Bermudez, Valmore & Cano, C & Medina, M & Maryluz, Núñez. (2001). Utilidad y ventajas del uso de Modelos Matemáticos en el estudio de la Insulinoresistencia y función de la Célula Beta Pancreática. Homeostasis Model Assesstment (Homa): Fundamento y bases para su implementación en la práctica clínica. Archivos Venezolanos de Farmacologia y Terapeutica. 20.