Síndrome de Kallmann:

Hipogonadismo Hipogonadotrópico congénito

Autora: Leslie Anaheim Deschamps Concepción, Universidad Autónoma de Santo Domingo (UASD), 5to año de la carrera de medicina, Monitora de la Cátedra de Histología.

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Introducción

Para que nuestros órganos concreten su desarrollo y funcionamiento de manera satisfactoria, es necesario que ocurra una migración celular óptima. Tal es el caso del hipotálamo, órgano que junto a la glándula hipófisis (pituitaria), actúa como un ¨regulador maestro de nuestro organismo¨.

¿Qué pasa cuando esta migración se ve alterada a nivel hipotalámico?

Figura 1. Anomalía en la migración de los somas neuronales desde la placoda olfatoria hacia el hipotálamo.

La consecuencia es una anomalía en la secreción de las hormonas liberadoras de gonadotropinas, se desencadena un hipogonadismo hipogonadotrópico que cursa con anomalías del olfato, tipo anosmia/hiposmia, a expensas de un trastorno congénito, y esto es el Síndrome de Kallmann.

La asociación de hipogonadismo y anosmia fue descrita por primera vez en 1856 por el patólogo español Maestre de San Juan en autopsias de hombres con pene pequeño, testículos hipotróficos, escaso vello púbico y ausencia de bulbos olfatorios. En 1944, el genetista y psiquiatra Franz Kallmann describió detalladamente esta condición en tres familias y postuló la naturaleza hereditaria de esta enfermedad. Posteriormente, en 1954, de Morsier describió la combinación de hipogonadismo y defectos de la línea media, a lo que llamó displasia olfatogenital, de los cuales este último fue el primero en sugerir el origen hipotalámico del hipogonadismo. 1

La condición de hipogonadismo hipogonadotrópico en sí misma puede responder a varias causas, sin embargo el objetivo de este artículo es brindar cimientos conceptuales para conocer las particularidades de la misma cuando se trata de un Síndrome de Kallmann.

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Desarrollo

El síndrome de Kallmann es una enfermedad genética del desarrollo que se caracteriza por la asociación de un hipogonadismo hipogonadotrófico congénito por déficit de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), y anosmia o hiposmia (con hipoplasia o aplasia de los bulbos olfatorios).3 El hipogonadismo hipogonadotrópico es la falla del desarrollo sexual o función reproductiva debido a anormalidades en la secreción de la glándula hipofisiaria de gonadotropinas, ocasionadas por la falta de liberación de GnRH por el hipotálamo, o por la deficiencia en la función del receptor de GnRH a nivel hipofisiario. 1

La hormona liberadora de gonadotropina es producto de los somas neuronales ubicados específicamente en los núcleos arcuato, ventromedial, dorsal y paraventricular del hipotálamo y su función principal es estimular la secreción de hormonas LH Y FSH. 4 (Figura 2)

Figura 2. Representación del eje hipotálamo-hipofisiario en relación a las hormonas gonadotrópicas.

El Síndrome de Kallmann puede ser esporádico o familiar, y afectar tanto a hombres como mujeres. Esta condición es genéticamente heterogénea y en 60 % de los casos es esporádica, sin que existan antecedentes familiares. 1 Entre los genes causantes se incluyen: KAL1 (Xp22.32), en la forma ligada al X; FGFR1 (8p12), FGF8 (10q25-q26), CHD7 (8q12.2) y SOX10 (22q13.1) en la forma autosómica dominante, y PROKR2 (20p12.3) y PROK2 (3p21.1), tanto en la forma autosómica recesiva como en la oligogénica. 3

Las mutaciones responsables de este síndrome impiden la producción de proteínas con funciones necesarias para la migración neuronal desde la placoda olfatoria hasta el hipotálamo. 5 (Figura 3)

Figura 3. Representación de la migración de neuronas desde la placoda olfatoria hacia el hipotálamo y los genes implicados.

Ok, ya sé que es, pero ¿Cómo lo diagnostico?

Este síndrome se diagnostica cuando, además de los hallazgos clínicos descritos, hay niveles séricos bajos de gonadotropinas y de testosterona en un paciente con compromiso del sentido del olfato. 2 Muchos casos se diagnostican en la pubertad debido a la falta de desarrollo sexual, pero también puede sospecharse en los adolescentes con criptorquidia, micropene y /o escasez de vello púbico; en las adolescentes este se puede sospechar por amenorrea primaria, falta de desarrollo mamario y/o escasez de vello púbico; en ambos sexos debe estar presente el antecedente de hiposmia/anosmia o ser evidenciado mediante pruebas olfatorias. Los hombres no tratados suelen tener una densidad ósea y masa muscular reducidas, disfunción eréctil, disminución del líbido e infertilidad. Las mujeres no tratadas casi siempre experimentan una amenorrea primaria con un desarrollo de los senos que puede ser normal, escaso o ausente; la dispaneuria (dolor al tener relaciones sexuales) también suele ser algo referido por estas mujeres. Presentaciones menos frecuentes incluyen: agenesia renal unilateral, déficit auditivo, labio leporino o paladar hendido, agenesia dental o sincinesia bimanual (que persisten más allá de la infancia). 3

La resonancia magnética contribuye a realizar el diagnóstico, puesto que detecta la ausencia o hipoplasia de los bulbos olfatorios; sin embargo, hasta en 25 % de los pacientes puede ser normal, en estos casos los estudios genéticos son clave para el diagnóstico. 1 (Figura 4)

Figura 4. Representación de los tres pilares diagnósticos para el Síndrome de Kallmann: Análisis hormonal, evaluación del sentido del olfato y test genético.

Aunque puede dar la impresión de que el diagnóstico es fácil, en realidad es mucho más complejo y esto se debe a la gran variabilidad fenotípica del síndrome de Kallmann que depende de la cantidad de GnRH, variedad del síndrome que presente el paciente y del gen mutado. Esto puede causar confusión y genera diagnósticos diferenciales como en la asociación CHARGE, además, de que en uno de los subtipos de este síndrome se presenta con normosmia, hace su diagnóstico y abordaje temprano más complicado. 5

Si bien es una condición que no representa un riesgo vital, presenta un gran impacto a nivel psicológico y social sobre estos quienes lo padecen, de ahí que surja la pregunta…

¿Se trata? Y si sí, ¿cómo? Y si no, ¿Qué hacer entonces?

El manejo de los pacientes con síndrome de Kallmann tiene dos objetivos: mejorar la fertilidad y tratar el hipogonadismo. Para estimular el desarrollo de caracteres sexuales secundarios, se utiliza la terapia de reemplazo hormonal con testosterona en varones o estrógenos combinados y progesterona en mujeres. En cuanto a la fertilidad, para estimular la espermatogénesis se puede utilizar gonadotropina humana de la menopausia (HMG) o FSH recombinante, y para estimular la foliculogénesis se puede administrar FSH recombinante o GnRH en pulsos. 1

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Conclusión

El síndrome de Kallmann se caracteriza por la combinación de hipogonadismo hipogonadotrópico y anosmia/hiposmia. El hipogonadismo hipogonadotrópico se debe a la deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropinas ocasionada por un defecto en la migración de las neuronas sintetizadoras de la hormona liberadora de gonadotropinas, y la anosmia/hiposmia está relacionada con ausencia o hipoplasia del bulbo olfatorio y sus tractos. Es una enfermedad sin riesgo vital. Con el tratamiento hormonal, la feminización o virilización puberal se produce en todos los pacientes. La fertilidad puede obtenerse en la mayoría de los casos, aunque el criptorquidismo tiene un pronóstico desfavorable en varones.

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Bibliografía

1. Gutiérrez, B., Figuera, L., Orozco, R. (2012). Síndrome de Kallmann. Aspectos genéticos y variantes fenotípicas. Rev Med Inst Mex Seguro Soc; 50 (2): 157-161. [Internet] Recuperado de: https://www.medigraphic.com/pdfs/imss/im-2012/im122h.pdf

2. Rivas, E., Garcés, M., Hernández, C., Yanes, O. (2016). Síndrome de Kallmann: presentación de un caso. Medisur vol.14 no.6 Cienfuegos nov.-dic. [Internet] Recuperado de: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1727-897X2016000600015

3. Hardelin, J., Young, J. (2013). Síndrome de Kallmann. Portal de búsqueda Orphanet. [Internet] Recuperado de: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=478&lng=ES

4. Ross, M., Pawlina, W. (2016). Histología: Texto y atlas color con biología celular y molecular. Wolters Kluwer (7ma. ed.)

5. Blanco, M. (2017). Amenorrea primaria y Síndrome de Kallmann. [Internet]. Recuperado de: https://ddd.uab.cat/pub/tfg/2017/199896/Fernandez_Blanco_Maria.pdf